▎药明康德内容团队修改
具有传染性的新冠病毒（SARS-CoV-2）仍在延伸，全球范围内每日确诊人数和重症人数还在上升，疫情令人挂心。世界各地的科研人员以试验室为战场，正在寻求办法阻挠病毒繁衍。
顶尖学术期刊《科学》今日正式上线了一篇有关规划抗新冠病毒药物的研讨论文。来自德国吕贝克大学（University of Lübeck）的科研团队，使用高强度X光源，对SARS-CoV-2的首要蛋白酶及其与按捺剂相结合的结构做出深度剖析。这一信息关于开宣布更有用的药物按捺病毒仿制，有着重要的指导意义。
冠状病毒的遗传物质是RNA，从RNA翻译为多蛋白体的过程中，首要蛋白酶（Mpro，也被称为3CLpro）具有处理多蛋白体的功用，是病毒日子周期中必不可缺的部分。因而，按捺Mpro的活性能够阻挠病毒的仿制。此外，因为没有看到人类蛋白酶具有相似的裂解特异性，能够以为这类按捺剂对人类发生毒性的可能性很小。所以Mpro被当作抗冠状病毒的一个重要药物靶点。
领衔这项研讨的是闻名结构生物学家Rolf Hilgenfeld教授，对蛋白三维结构的解析为开发活性物质或按捺剂供给了详细的起点。从SARS迸发疫情以来，他的研讨小组就曾研发抗SARS病毒按捺剂。他们曩昔规划并组成的一系列α-酮酰胺类化合物，在细胞试验中显示出抗SARS和MERS的活性。为了改进药物代谢动力学，研讨人员对其间体现最好的化合物进行了优化。
▲α-酮酰胺按捺剂化学结构的优化(图片来自：参考资料[1])
在这项工作中，科学家们使用X射线以1.75埃（1埃 = 0.1纳米）分辨率解析了新冠病毒Mpro的晶体结构，并解析了新冠病毒Mpro与优化后的α-酮酰胺按捺剂结合的复合物结构。晶体结构数据承认，引进润饰结构的化合物能够特异性地停靠在方针蛋白的靶点上。
▲化合物13b坐落Mpro两个结构域之间的底物结合缝隙(图片来自：参考资料[1])
小鼠试验的成果则验证，候选化合物在血浆中的半衰期、溶解度等药代动力学参数得到改进。经优化的Mpro按捺剂，通过雾化设备以3毫克/千克被小鼠吸入，通过24小时仍能够在肺安排中检出，而且小鼠体现出杰出的耐受性。
研讨作者以为，“鉴于杰出的药代动力学成果，现在的成果为后续开发含吡啶酮的α-酮酰胺按捺剂作为抗冠状病毒药物供给了一个有用的结构”。咱们等待科学家们在这个方向上的持续探究，提前为反抗致病冠状病毒带来有用药物。
参考资料
[1] Linlin Zhang et al., (2020) Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors. Science. DOI: 10.1126/science.abb3405
[2] Coronavirus SARS-CoV2: BESSY II data accelerate drug development. Retrieved Mar. 21, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-03-coronavirus-sars-cov2-bessy-ii-drug.html
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