作者：无奶树（公众号ID：biokiwi）
本文关键词：新型冠状病毒 蝙蝠 中间宿主 传染时间
作为一个志在生物科普的自媒体，我们既希望能尽快把和新型冠状病毒相关的信息尽快告诉大家，但也希望能把一些我们本来就很关注的，生物科研相关的内容告诉大家。
因此这里整理了病毒爆发以来的一些报道文献和报告，来告诉大家：除了医疗工作者，科研工作者也在努力奋战，并取得了一定的成果。也希望能安抚大家心中对新型冠状病毒的紧张感。
限于篇幅关系，我们会将内容分为几个部分来讲述，并尽可能地跟进相关的研究。今天我们先来看看，新型冠状病毒传染的源头到底是哪里？这个源头这么难找吗？
蝙蝠是幕后大boss吗？
如果问传染源的动物是什么，好几个答案可能会在你脑海里冒出来：蝙蝠，尤其是中华菊头蝠，好像还有说是中华马蹄蝠？还有说法是蛇吃了蝙蝠，人又吃了蛇等等……
感觉答案非常混乱呢，不过似乎和蝙蝠脱离不了关系。
最开始是通过基因测序获得了病毒的全基因组，之后再和已知的冠状病毒比对，发现最相似的冠状病毒来自于可以寄生于蝙蝠的一种，相似度在88%左右[1]。而SARS的相似度比80%还要低。
这就好像一个找茬游戏，新型冠状病毒这幅画，和这个病毒有几十个不同，和那个有十几个不同，而和最像的可能只有八九个不同。
那么他们长得既然很像，也就有很相似的表型，因此也可能都是来自蝙蝠的。
但88%的相似其实仍然隔着很远的距离，举个例子，人和黑猩猩基因组的相似性是98%-99%，那么新型冠状病毒和这个病毒还是差得有点远的。
中科院国家基因组科学数据中心发布的整合了各个数据库的新型冠状病毒资料库，包含了各种相关信息和基因组信息（目前更新到35个）
而病毒研究所的石正丽老师却给这个找茬游戏提供了更好的选择[2]。
他们团队提供了和新型冠状病毒只有一两个不同的找茬结果，这个结果指向了一种中华菊头蝠里的冠状病毒，相似度高达96%。除了基因组上的找茬，他们还通过血清学、电子显微镜观察、受体结合情况等等检验，确定了这是目前最接近正确答案的一个结果。
同时他们还利用了细胞以及转入ACE2蛋白的小鼠作为疾病模型来感染病毒，进一步确认了这种新型病毒的感染方式——极大可能是通过结合人的ACE2蛋白实现的感染。
电镜下被感染的细胞
而之前在丁香医生的疫情公告里出现过的中华马蹄蝠，则是名字的混淆导致的：中华菊头蝠的英文名是Chinese horseshoe bat，直译就成了中华马蹄蝠[3]。
但是中国分类学上的命名是中华菊头蝠，为了尽最大可能避免混淆，现在疫情公告上的名称也改过来了。
中华菊头蝠（不是马蹄也不是菊花哦，图源水印）
难道是直接吃蝙蝠传染的吗？
再说回刚刚讨论的传染源。
蝙蝠本身因为奇特的免疫系统，能携带多种病毒但仍能正常存活，而蝙蝠携带的病毒往往较难直接传播到人身上，而且之前爆发的SARS和MERS病毒则是来源于中间宿主，果子狸和骆驼。
所谓中间宿主，能够理解为，蝙蝠身上带着的病毒先是传染给了果子狸或骆驼，之后人吃了未煮熟的果子狸骆驼，或者可能饲养过程中接触、划伤，亦或者其他比如空气传播的方式，导致了最终人的感染。
那新型冠状病毒的中间宿主是什么呢？
2003年关于SARS源头的研究是从果子狸一步步推向蝙蝠的，这里也推荐你们可以看看石正丽老师关于这个研究的科普（图源：一席）
最早的说法是，可能来自蛇[4]。但是这个却不是相对靠谱的找茬比较的方法，有点像是一种推理：病毒自身不能存活，是要寄生在生物体内的。那么什么样的生物最适合病毒生存呢？研究者运用密码子偏好性来研究。
为了方便我们还是举个例子吧。我们大家都知道蛋白的翻译过程需要“搬运工”（tRNA）识别三个碱基，而我们有ATCG四种碱基，这就有4x4x4总共64种搬运工。
这些搬运工在每个动物里面都差不多，也基本都是64种，这64种搬运工则需要分工搬运20种氨基酸，这时不同动物体内就出现不同意见了。
有的动物对于这个氨基酸比较喜欢搬运工小李，但别的动物比较喜欢搬运工小张，这里就有了差异。
而病毒在宿主体内翻译蛋白也需要搬运工，那么就开始找什么动物的搬运工和病毒比较像呢？
最后研究者找到了蛇。
相关的那篇研究报道
方法乍看起来很靠谱，但很快引起了人们的质疑[5]：
一是对于不同动物有的只研究了几万个搬运工，有的研究了几千万个，这显然“不公平”，得出来的结果缺乏准确。
另一个则是，当你用SARS、MERS或者其他蝙蝠宿主的病毒去进行这个推理的话，最后的结果也是蛇。
显然我们不能只关注于“搬运工”，可能还需要仔细考虑很多的因素再来推理。这个方法看样子不太可靠。
另一个研究方法则把目标指向了另一种可能的动物——水貂[6]。
这个则是根据已有的数据库信息作为训练集，利用深度学习的方法，模拟出了病毒可能的感染方式和感染能力，之后再对比发现，水貂可能是中间宿主。
深度学习的预测方法考虑的可能更全面，但是中间的过程都被忽略了，可能只能模拟出感染的可能性。
而这个预测结果是否准确，我认为还需要有实地考察的检验才能知道。
虽然曾经溯源找到果子狸的管轶老师去了武汉说相关的检验无法展开[7]，但是从目前中国疾控中心的消息看，研究者已经在华南海鲜城市场检测到了阳性样本[8]，找到起来应该是中间宿主应该是指日可待。
但事情好像没那么简单
1月24日发布在医学期刊《柳叶刀》上的关于最早的41个病人的描述[9]，出现了一些变化：之前一直说的患病者都来自于华南海鲜城，但是最早有三个病人，都没有接触过海鲜城。
而这41个人中，有13个人和海鲜城没有关系。
此外最早的病例从12.8变成了12.1左右就有了，图中蓝色表示未接触海鲜城，红色表示接触了海鲜城（图源：Huang C, et al.）
这可能说明，华南海鲜城并不是新型冠状病毒的真正来源[10]。
而另外有一项时间预测的分析[11]，研究者结合了目前发布的27个基因组，运用分子进化软件BEAST预测了这些病毒的最初祖先（the most recent common ancestor，简称 TMRCA）可能在何时出现。
如果还是以找茬游戏作为一个比喻，我们通过找茬可以找到这27个图里面都各自有些什么不同的地方，那么通过构建它们之间的关系，再结合上预测的改变速度，我们大家可以推测这些不同是经过了多长时间变出来的。（实际的算法可以看参考资料[12]）
直接看结果的话，预测的时间在10.1-12.22范围内，参考值是12.2左右。
这也进一步说明了预测的感染时间可能和第一例病人吻合，也可能还要再往前推前不少。
其中中位数值在12月2日，和报道的12月1日的第一例病例某些特定的程度上的吻合
其实这个结果也不是很出意料：
2003年的SARS病毒最早是在11月中出现，直到12月15日才报告了第一例病例；
而中东呼吸系统综合征MERS，最早的病例在2012年6月的一位沙特患者出现，而追溯分析却将传染源追溯到了4月份约旦的一次医院肺炎爆发。
这样来看，新型冠状病毒出现的时间可能比现在知道的还要早：要么可能是本身就已经在动物中存在了，在转运过程中进入了华南海鲜城；也可能是那位12.1报道的病人那样，有人感染了再进入到海鲜城进一步地传染。
这显然给科学家提出了更大更复杂的难题。
现在做个总结来回答题目的问题：
这个病毒可能从中华菊头蝠中的某个冠状病毒开始出现，并逐渐开始进化可以跨物种感染；
之后这个病毒被传播到某类中间宿主，较大可能是哺乳动物，而不是蛇，说不定可能是水貂；
在之后这个动物可能被带到了华南海鲜城，或者在这之前先感染了某个或几个人，而这些人又去了华南海鲜城；
最后导致了后面大家看到的逐步爆发。
这样的一个问题的逐步解答能帮助疫情的进一步控制以及认识到如何才能避免相关事件再次发生。
虽然看起来还有些模糊，不过值得高兴的是，相较于17年前，科学家们的速度更快了。
目前一个月内，我们已进行了至少35个病例病毒的全基因组测序，并开发出准确高效的核酸试剂盒；
同时也观察并分离出了新型冠状病毒，进一步确定了病原体，并为后续的治疗方法、疫苗研发提供了基础。
而这些在17年前，从02年12月发现到03年4月发现，这经历将近5个月的时间。
相信科学家们，会努力朝着问题的真相不断努力！
