崇祯元年(1628年)，崇祯皇帝即位。他继承的大明政权是一个气数将尽、腐朽衰败的烂摊子。国土北方有皇太极努尔哈赤率领的满族大军虎视眈眈，边患不断;内地则天灾频频，盗匪蜂起，肆虐大半个中国。明朝最后一个朱皇帝面临的局面是山河破碎，风雨飘摇，势危如累卵。
是年，陕西、山西、河南大旱，连年荒歉使饥民相继为盗，从者十之有七。首先起事的有王小六、姬三儿、王嘉胤、黄虎、一丈青、小红狼、掠地虎、闯王、刘六等，名目甚多。张献忠和李自成初投王嘉胤，后与闯王高迎祥并为一股，攻略陕西、河南一带。1633年，闯王高迎祥与活动在川东北一带的摇天动、黄龙合作，率部由巫山水道入夔府。第一次入川，破大昌、巫山、云阳、巴州。石柱县女土官秦良玉带兵阻击，打散农民军主力。张献忠回窜陕西，集合残部，新募流民据十八寨，已自成气候。
张献忠与李自成同为延安人且同岁，虽都是拉杆子起队伍造反，但绝不同志。其间利害纠缠、合纵连横自是题中之义，属革命队伍中的“内部矛盾”。只是有一次李自成进攻四川，在梓潼被洪承畴打败，几乎全军覆没，“孑身入楚，依献忠，献忠纵杀之。”(《蜀龟鉴》)李自成星夜逃出，才保住性命。但他们二人的造反事业有一点倒是共同的，那便是血腥残酷的扰民害民远远大于“动摇了封建王朝的统治基础”的作用。后人都说“张献忠剿四川”，实际上李自成也几进几出四川。张、李二人祸蜀，轮番为患，只不过张献忠为害更烈罢了
崇祯七年(1634年)，高迎祥、李自成、张献忠联合各路大小农民军由楚入蜀，陷夔府、剑州，又屠巴州及通江、开县等地。巡抚刘汉儒、总兵张尔奇带领官兵阻击，将其撵回陕西。张、李流窜于陕南一带。1635年，李自成从车厢峡被困逃脱之后，纠结罗汝才、老回回、摇黄等十三家会于荥阳，称“十三家支党”。专在四川巴山、湖北、安徽、江西一带为患。
同年，张献忠率一部屠戮安徽凤阳后，至四川泸州，围泸州城，裸妇女数千人置城下，有稍微不从或感到羞愧的都杀掉。
崇祯十年(1637年)，李自成在汉中兵败于洪承畴，与混天星等从陕西凤翔入川。一支队伍由浅滩涉嘉陵江，陷昭化，越潼川，攻下金堂。另一支则攻下剑门、梓潼、绵州、绵竹、温江，焚毁新都，围成都二十日不下。此次出入四川三月，陷州县三十六所。所过之处，腥风血雨，伏尸千里，天地为昏。“有对父淫女而杀者，有缚夫淫妻而杀者，有预少孕妇男女剖验以为戏者，有掷孺子于油锅观其跳跃啼号为乐者，有刳生人腹实以米豆牵群马而饲之者。获逃者必人人加刃而后磔之。”(《蜀龟鉴》)
此时的张献忠正在湖广与四川交界一带肆虐。其间被明将左良玉、阁部杨嗣昌先后追剿，达数年之久。崇祯十五年(1642年)，张献忠陷泸州，杀掠盘据数月，再奔安徽界。
